Tudo Sobre: disturbio por conta de erros

Tudo sobre: dirsturbios por conta de erros
Primeiras hipóteses sobre como atuam os genes
. O primeiro pesquisador a sugerir que os genes atuavam por meio de enzimas foi o médico inglês Achibald E. Garrod (1857-1939). Ele propôs uma hipótese para explicar a enfermidade conhecida comoalcaptonúria, no começo do século XX, quando ainda se sabia pouco sobre gene e enzimas. A alcaptonúria é uma doença rara em que a pessoa excreta na urina uma substância chamada alcaptona, que escurece em contato com o ar.
Garrod havia examinado a genealogia de uma criança portadora de alcaptonúria, e o fato de os pais da criança serem primos em primeiro grau levou-o a pensar que a enfermidade podia ser hereditária. Em 1902, após estudar, juntamente com Bateson, a genealogia de outros alcaptonúricos, Garrod concluiu que a doença devia ser condicionada por um alelo recessivo.
O pesquisador supôs que a alcaptona se formava em todas as pessoas. Os indivíduos normais transformavam essa substância em outra, enquanto os alcaptonúricos não conseguem fazer essa transformação devido a falta de uma enzima. Por isso secretam alcaptona na urina
Observações de Garrod
Quando Archibald Garrod utilizou o modelo mendelismo em pesquisa com humanos baseado em seus estudos sobre a alcaptonúria, uma doença cujos pacientes não realizam determinada etapa metabólica, Garrod fez as seguintes observações:

Um individuo tem ou não uma doença metabólica, inexistindo formas intermediaria; portanto, os desvios da normalidade são marcantes;
Essas doenças tendem a aparecer nos irmãos, mas não nos genitores de afetados;
Ocorrem em famílias cuja consanguinidade parental está aumentada;
Não estão sujeitas a grandes flutuações quanto à sua gravidade;
Essas doenças são decorrentes de alterações enzimáticas;
Alguns erros metabólicos são assintomáticos e não acarretam doenças, como, por exemplo: a redução da sensibilidade gustativa à feniltiocarbamida (PTC); outros são assintomáticos até que sejam evidenciados pela ingestão de certas substâncias, como a deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase(G6PD). Por outro lado, uma certa fração dos erros metabólicos é sintomática, mas não causa grandes problemas(exemplo: alcaptonúria).
Com a demostração, a partir de meados da década de 1940, de que os genes atuam por meio do controle do metabolismo das células, a hipótese original de Garrod para explicar os erros inatos do metabolismo foi confirmada. A fenilcetonúria, a alcaptonúria e o albinismo são três doenças hereditárias causadas por alterações em genes que atuam no metabolismo da fenilalanina (Ver aminoácido).
Genética
Atualmente são conhecidos mais de 200 distúrbios metabólicos hereditários [1]. A maioria é de herança autossômica recessiva; alguns são determinados por genes recessivos ligados ao X (síndrome de Lesch-Nyhan; síndrome de Hunter) e raros os de herança autossômica dominante(porfiria hepática; uma das formas de hipercolesterolemia familiar) ou dominante ligada ao X(deficiência de ornitina-carbamil-transferase), outros mostrando, também, heterogeneidade genética. A herança recessiva da maioria das deficiências enzimáticas é compreensível, pois os níveis da maior parte das enzimas, nas células, não se limitam as reações, isto é, o heterozigoto, com cerca de 50% do nivel enzimático normal, geralmente é capaz de sintetizar o produto final da rota prejudicada, em quantidades normais. São exceções os casos onde os heterozigotos podem se manifestar alterações clínicas, por exemplo quando o produto gênico faz parte de um complexo multimérico. Por outro lado, quando as proteínas envolvidas são não-enzimáticas, como os receptores ou proteínas estruturais, seu padrão de herança é dominante, causando doenças mesmo quando o gene está em heterozigose, conforme se verifica entre as doenças hereditárias do colágeno. A maioria dos erros metabólicos hereditários nos quais seja identificado um produto gênico deficiente ou anormal pode ser diagnosticado pré-natalmente. Isso pode ser feito por análise bioquímica de aminoácidos cultivados, obtidos por meio de amniocentese, análise das vilosidades coriônicas ou estudo do DNA.
Mecanismos que reduzem a atividade enzimática
O mecanismo processa-se em uma série gradativa de reações, cada etapa sendo catalisada por uma enzima específica. Normalmente, uma enzima catalisa a conversão de um substrato em um produto. A maior parte das enzimas(holoenzimas) é composta de uma apoenzima, ligada a uma coenzima(geralmente vitamina), que é o principal componente de centro ativo da enzima.
A via metabólica pode ser bloqueada em qualquer etapa, se a enzima necessária para esta estiver deficiente ou ausente. Essa alteração pode ser causada por vários mecanismos:
mutação no gene estrutural que codifica a enzima pode acarretar, nos homozigotos, ausência da mesma ou produzir uma forma anormal, com atividade reduzida;
mutação no gene regulador da taxa de produção de enzima pode levar a uma quantidade inadequada da enzima estruturalmente normal;
degradação acelerada da enzima, levando à deficiência da enzima ativa;
mutação que afeta a absorção ou biossíntese do co-fator, ou altera o seu o seu sítio de ligação, pode reduzir a atividade enzimática;
quando a enzima é codificada por dois ou mais genes, uma mutação em um desses genespode causar a inatividade enzimática, podendo diferentes loci mutantes ter o mesmo produto final.

Consequências patológicas dos defeitos enzimáticos
Em qualquer rota de processo metabólico realizado no organismo, é susceptível de ocorrer um bloqueio enzimático, que pode ter as seguintes consequências.
Ausência do produto final
A ausência do produto final pode acarretar dois tipos de efeito:
o próprio produto final pode ser substrato para uma reação subsequente que, então não se realiza;
o mecanismo de controle do tipo inibição retroativa, que tal produto realizaria, encontra-se prejudicado.
albinismo oculocutâneo
No tipo clássico desta condição de herança autossômica recessiva, a falta de tirosinase no melanócito bloqueia a via metabólica que leva a tirosina até a melanina por intermédio da DOPA(3,4-diidroxifenilalanina), não havendo, portanto, o pigmento melanina no cabelo, na pele e na íris. A pele é branco-leitosa, desenvolvendo eritemas intensos quando exposta ao sol. O cabelo é branco-amarelado e os olhos não tem pigmento na coroide, nem na retina, sendo a íris azul-acinzentada. Além disso, os afetados apresentam fotofobia, astigmatismo, nistagmoe diminuição da acuidade da pele. Os albinos em geral são suscetíveis as câncer de pele. Os cuidados médicos consistem na proteção da pele contra os raios solares e no uso de óculos escuros e corretivos
Frequência
Em torno de 1/20.000indivíduos; frequência de heterozigotos: 1/75.
Acúmulo do substrato
O acúmulo do substrato pode acarretar duas consequências principais:
o próprio substrato acumulado é prejudicial;
dado o acúmulo do precursor, são utilizadas vias metabólicas alternativas, com superprodução de metabólitos tóxicos.
Aqui, um dos exemplo é o da forma clássica da
Galactosemia
De herança autossômica recessiva determinada por um gene localizado no cromossomo 9p, a qual resulta da deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase, que normalmente converte a galactose-1- fosfato em glicose-1-fosfato. Nos homozigotos, esta etapa metabólica está bloqueada, acumulando-se galactose nas células sanguíneas, no fígado,cérebro e rins.
Frequência
Varia muito nos diferentes países, desde 1/10.000 a 1/100.000, talvez devido a problemas relacionados com o diagnóstico e a amostragem.
Frequência
A frequência de pessoas afetadas é da ordem de 1 em cada 250 mil a um milhão de nascidos. Na eslováquia, porem, ocorre 1 caso em cada 19 mil nascidos.